І.Г. Палій, О.А. Ксенчін Вінницький національний медичний університет імені М.І. Пирогова
Останнім часом зростає інтерес лікарів загальної практики – сімейної медицини, терапевтів, вузьких фахівців до використання фітотерапії з метою профілактики та лікування різних захворювань. Одним із класичних прикладів лікарської рослини з багатовіковою історією використання людиною є іспанський артишок.
Мета дослідження: аналіз результатів фармакокінетичних та фармакодинамічних досліджень стандартизованого екстракту артишоку (СЕА).
Матеріали та методи. Проведено огляд сучасної наукової літератури щодо властивостей артишоку та можливих напрямів його використання в медичній практиці.
Результати. Опубліковані результати експериментальних досліджень свідчать, що СЕА є одним із найбезпечніших фітопрепаратів, що майже не мають побічних ефектів у більшості пацієнтів. У ряді випадків дані експериментальної фармакології підтверджуються результатами клінічних досліджень доказової медицини. Серед ефектів, встановлених на моделях тварин і підтверджених в результаті проведення клінічних досліджень, слід відзначити гепатопротекторний, холеретичний, детоксикаційний, пребіотичний, кардіопротективний, ліпідознижувальний, нефропротекторний, канцеропревентивний, гравідопротективний тощо
Висновок. Зазначені ефекти дозволяють використовувати стандартизований екстракт листя артишока (сухий водний екстракт листя артишока польового, що має позитивну клінічну історію як в Україні, так і в країнах Європи) як доповнення до традиційної терапії, для профілактики та лікування гастроентерологічної патології, хвороб нирок, гіперхолестеринемії та інших порушень.
Ключові слова: фітотерапія, розлади гепатобіліарної системи, функціональні травні розлади, стандартизований екстракт артишоку, сухий водний екстракт листя артишоку польового.
Лікарські рослини протягом тисячоліть були цінним джерелом лікарських засобів, багато ліків є натуральними продуктами рослинного походження або їх похідними [1].
Фітотерапія, настільки високо оцінена протягом багатьох століть, має велике значення і в наш час. Раніше лікарські рослини використовували із емпіричного досвіду; в сучасних умовах фітотерапія – це науково обґрунтований напрямок, який базується на вивченні фармакокінетики та фармакодинаміки та відповідає вимогам, що висуваються до фармпрепаратів (якість, безпека, відсутність домішок та ін.). Сьогодні в арсеналі лікарів-практиків є багато засобів рослинного походження, які не виготовлені вдома «нашвидкуруч», а тих, які пройшли суворий фармакологічний контроль відповідно до міжнародних стандартів.
Останнім часом зростає інтерес до використання фітотерапії з метою профілактики та лікування різних захворювань серед лікарів загальної практики – сімейної медицини, терапевтів, вузьких фахівців. Серед факторів зацікавленості фітотерапією є:
Завдяки комплексу споріднених з організмом біологічно активних сполук, фітопрепарати природніше включаються в обмінні процеси організму. При цьому важливо відзначити, що фітотерапія сприймається як складова (не самостійна і тим більше не альтернативна) частина основної фармакотерапії [2].
Всі фітопрепарати можна розділити на чотири підгрупи:
Одним із класичних прикладів лікарської рослини з багатовіковою історією використання людиною є артишок іспанський (лат. Cynara scolymus, синонім Cynara cardunculus var. scolymus) – вид багаторічних рослин роду сімейства айстрових. У дикому вигляді він росте у Південній Європі та Північній Африці. Введений у культуру Середземноморського регіону задовго до нашої ери. Вперше опис артишока знайдено на роботах грецького філософа Теофраста (IV століття до нашої ери). Ця рослина була популярною у греків і римлян як ліки, а також вживалася як апетайзер [4].
Далі артишок, здавалося б, забули аж до XVI століття нашої ери, коли зафіксовано використання лікарського екстракту артишоку для лікування проблем печінки та жовтяниці. У традиційній європейській медицині листя артишоку (а не квіткові бруньки, які зазвичай готували та їли як овоч) використовували як сечогінний та жовчогінний засіб.
У першій половині ХХ століття французькі вчені розпочали сучасні дослідження цього традиційного лікарського засобу [5] і довели, що листя артишоку дійсно стимулює роботу нирок та жовчного міхура. У середині ХХ століття італійські вчені виділили поєднання з листя артишоку під назвою цинарин, що, як виявилося, дублює багато ефектів артишоку. Синтетичні препарати цинарину застосовували як лікарський засіб для стимуляції роботи печінки та жовчного міхура з метою зниження рівня холестерину в 50-80-х роках ХХ століття, доки конкуренція з боку нових фармацевтичних препаратів не витіснила цинарин.
Однак інші хімічні компоненти листя артишоку були вивчені та виявилися багатим джерелом поліфенольних сполук, до яких входять не тільки цинарин, а й інші антиоксидантні сполуки: хлорогенова, хіна, кавова, кріогенна кислоти та ін. [8]. Було встановлено, що екстракт листя артишоку має низький вміст жиру та високий вміст мінералів (калію, натрію та фосфору), вітаміну С, клітковини, поліфенолів, флавоноїдів, інуліну та гідроксицінаматів – кофеїлхінних кислот [9–11].
Хімічний склад насіння артишоку такий: сирий білок 21,6%, сира клітковина 17,1%, сира олія 24,05% і зола 3,8% [12].
Зазначені сполуки зумовлюють біологічні ефекти екстракту листя артишоку, проте більшість позитивних ефектів стандартизованих екстрактів артишоку (СЕА), як вважають, є результатом високого вмісту в них поліфенольних антиоксидантів [13].
Фармакокінетика СЕА була вивчена у людей та на моделях тварин. Фармакодинамічні дослідження свідчать про жовчогінний, гепатопротекторний, антиоксидантний, м’який сечогінний та гіпохолестеринемічний ефект СЕА. Дослідження на моделях тварин продемонстрували значне збільшення відтоку жовчі під час використання СЕА [14]. Додавання екстрактів артишоку до їжі знижує втрати клітинного глутатіону [15]. Екстракти артишоку уповільнюють окислення ЛПНЩ дозозалежним чином: більші дози ефективніші [16].
У 2018 році було проведено систематичний огляд публікацій, що стосуються антиоксидантної активності артишоку. Було розглянуто 39 статей (два дослідження людини, дослідження 23 тварин та 14 досліджень in vitro). Результати досліджень на тваринах показали, що введення екстракту артишоку підвищує рівень супероксиддисмутази, каталази, глутатіону та глутатіонпероксидази в печінці, а також знижує рівень малонового діальдегіду в печінці та плазмі тварин порівняно з групою контролю. Ця публікація продемонструвала переконливі докази антиоксидантної активності артишоку у тварин [17].
Опубліковано численні результати експериментальних та клінічних досліджень, що виявили цілу низку терапевтичних ефектів.
Вплив на гепатобіліарну систему.
Гепатопротективні властивості артишоку загальновідомі [18]. Для прикладу, вивчення клінічної ефективності 6-тижневого курсу вживання стандартизованого екстракту листя артишоку в комплексній терапії жирової хвороби печінки різного генезу продемонстрували гепатопротекторні, протизапальні властивості препарату Хофітол (Франція), який зменшує жирову інфільтрацію печінки та явища холестазу.
У дослідженні Скрипника І.М. із співавторами доведено нормалізуючу дію СЕА на детоксикувальну функцію печінки у хворих на хронічний токсичний гепатит, у тому числі й у поєднанні з хронічним холециститом, що обумовлено поєднанням мембраностабілізуючої дії на гепатоцити та нормалізуючим впливом препарату на холерез та літогенність [2].
Проводили вивчення клінічної ефективності та переносимості Хофітолу в дозі 400 мг 3 рази на добу при лікуванні хронічних гепатитів та цирозів печінки у осіб старшого віку. Показано ефективність цього препарату в лікуванні літніх хворих, які страждають на різні форми гепатитів, у тому числі і на стадії цирозу печінки. Терапія супроводжувалася значним зниженням рівнів тригліцеридів, білірубіну, АЛТ, АСТ, гамма-глутаматтранспептидази та не впливала на рівні загального білка, альбуміну та гамма-глобуліну. Автори дійшли висновку, що ефект дії препарату пов’язаний з протективною дією на клітини печінки, про що свідчить нормалізація (або тенденція до нормалізації) печінкових ферментів, а механізмом, що реалізує, є поліпшення (відновлення) енергетичних систем клітини (про що свідчить холеретичний ефект препарату) [21].
Інші дослідження продемонстрували значне збільшення виділення жовчі, що спостерігалося як після одноразового введення СЕА, так і після багаторазового вживання. Жовчогінний ефект СЕА був аналогічний такому у еталонної сполуки – дегідрохолевої кислоти [22].
Сполучене використання СЕА та специфічної противірусної інтерферонотерапії (застосовували α-2а інтерферони – Реаферон, Роферон А та α-2в інтерферони – Інтрон А, Реальдерон) при лікуванні вірусних гепатитів А, , алкогольного цирозу печінки, результату вірусного гепатиту, ураження печінки при вживанні наркотичних засобів має синергічний потенціал. Курсова терапія препаратом сприяла зниженню гіркоти в роті вранці, зменшенню тяжкості в епігастрії та болю в правому підребер’ї, явищ холестазу, розмірів печінки, свербежу, безсоння, депресії, нормалізації апетиту, при зниженні цитолітичної активності (покращення показників АЛТ) білірубіну, загального холестерину. Ефект терапії стандартизованим екстрактом артишоку підтверджувався при сцинтиграфії печінки методом емісійної комп’ютерної томографії [23].
Дослідження in vitro показали, що СЕА може стимулювати секрецію жовчі в печінці щурів та культурах клітин печінки. Вважається, що зменшення внутрішньопечінкової концентрації холестерину відповідає за здатність екстракту лікувати диспепсію [24].
Щодо можливостей застосування СЕА в дезінтоксикаційних цілях, є результати експериментального дослідження, в якому у білих щурів викликали нітритну (натрію нітрит) інтоксикацію, а далі частині піддослідних тварин з метою корекції вводили екстракт артишоку. В результаті встановили, що на тлі застосування екстракту артишоку спостерігається тенденція до нормалізації концентрації Са, Mg, оксипроліну, рівня кальційрегулюючих гормонів та співвідношення лужна фосфатаза/кисла фосфатаза [25].
Застосування при функціональних порушеннях травного тракту
Цікаві результати були продемонстровані щодо впливу СЕА на диспепсичні скарги у великому дослідженні з 553 хворими із захворюваннями печінки або жовчних шляхів. Серед скарг вони наголосили: біль у верхній частині живота, здуття живота, запори, відсутність апетиту та нудота. Пацієнтів лікували екстрактом листя артишоку протягом 4 тижнів. Через 1 тиждень терапії близько 70% пацієнтів відзначили зменшення симптомів, а через 4 тижні відсоток був ще вищим (85%) [26].
У дослідженні, проведеному в Університеті Редінга у Великій Британії, 208 хворих на синдром подразненого кишечника (СРК) та диспепсію спостерігали протягом 2-місячного періоду з призначенням СЕА. Результати продемонстрували зниження вираженості проявів СРК на 264% до кінця дослідження. Симптоми диспепсії зменшилися на 41% після лікування, учасники відзначили підвищення якості життя на 20% після лікування [27].
Застосування артишоку за наявності СРК свідчить про значне покращення самопочуття пацієнтів завдяки усуненню характерного для даного захворювання «чергування запору/діареї» [28].
Крім того, дослідження in vitro показало, що інулін, що міститься в СЕА, є потужним пробіотичним стимулятором корисної Вifidobacterium bifidum, тобто екстракт артишоку є ще й до певної міри пребіотиком [29].
Застосування в педіатричній практиці
Оскільки дитячий вік не є протипоказанням до застосування СЕА, існують дослідження, що вивчали його клінічну ефективність у комплексній терапії затяжних неонатальних жовтяниць різної етіології з непрямою гіпербілірубінемією та ризиком розвитку синдрому холестазу. У результаті Хофітол викликав достовірне, швидше зниження рівня білірубіну на 7-9 діб з початку терапії. Повне зникнення жовтяниці спостерігалося до 14-го дня терапії Хофітолом [30].
СЕА впливає не тільки на органи травного тракту.
Ще в 30-х роках минулого століття вчені вперше виявили, що екстракт артишоку сприятливо впливав на атеросклеротичні відкладення в артеріях. Пізніше дослідження на щурах, яким застосовували дієту з високим вмістом жиру, також показали, що екстракт артишоку запобігає підвищенню рівня холестерину в сироватці крові та утворенню атеросклеротичних бляшок.
Дані, отримані in vitro та у лабораторних тварин, свідчать, що екстракт артишоку може мати судинорозширювальну активність та забезпечувати кардіопротекцію шляхом впливу на регулювання гена ендотеліальної синтази оксиду азоту (eNOS) [31].
Метою іншого недавнього дослідження було – оцінка впливу екстракту листя артишоку на клітинне ожиріння та пошкодження серця щурів, викликане дієтою з високим вмістом жирів (HFD). Вимірювали масу тіла та органів, рівень ліпідів у сироватці крові, серцеві маркери та антиоксидантні ферменти. Пероральне введення СЕА у двох дозах 200 та 400 мг/кг протягом 60 днів показало значне зниження маси тіла та органів, загального холестерину у сироватці крові, тригліцеридів, ЛДГ, АЛТ, що супроводжувалося зниженням рівня біомаркерів окисного стресу та підвищення рівня антиоксидантних ферментів із групою HFD. Гістологічні дані продемонстрували кардіопротекторну дію СЕА. Ці результати свідчать про те, що СЕА має антиоксидантну серцеву дію в індукованих HFD щурів з ожирінням [32].
При рандомізованому плацебо-контрольованому подвійному сліпому дослідженні ліпідного профілю за участю добровольців, які щодня приймали 1280 мг стандартизованого екстракту артишоку протягом 12 тижнів, було встановлено, що загальний вміст холестерину в плазмі зменшився на 4,2% та збільшилося у контрольній групі в середньому на 1,9% (р=0,025) [33].
В іншому дослідженні 143 дорослих пацієнта з початковими рівнями загального холестерину 7,3 ммоль/л (280 мг/дл) щодобово протягом 6 тижнів вживали 1800 мг сухого артишокового екстракту або плацебо. Зменшення загального холестерину у групі, яка приймала артишок, становило 19% порівняно з 8,6% у групі плацебо [34].
Дослідження, проведене за участю помірно гіперліпідемічних пацієнтів, показало зниження загального холестерину (261 мг/дл, плацебо – 244 мг/дл; р&l;0,05), збільшення артеріального кровотоку внаслідок збільшення вазодилатації, зниження маркерів запалення/тромбоутворення, таких як VCAM-1 [35].
Огляд публікацій щодо потенційного впливу застосування артишоку на ліпідний профіль було проведено у 2018 році. Були оцінені бази даних Cochrane, MEDLINE та Web of Science та включені статті, опубліковані між 2000 та червнем 2018 року, лише про клінічні дослідження. Огляд підтвердив, що основний потенціал введення СЕА, який спостерігається на ліпідному профілі, пов’язаному зі зниженням концентрації ЛПНЩ у сироватці крові, загального вмісту холестерину та тригліцеридів, хоча надійних доказів збільшення ЛПВЩ не встановлено [36].
СЕА в онкологічній практиці
Завдяки великій кількості потужних антиоксидантів типу поліфенолу, стандартизований екстракт артишоку може сприяти профілактиці та лікуванню раку передміхурової залози, раку грудної залози та лейкемії.
Результати досліджень у цьому напрямку продемонстрували, що антиоксиданти рутин, кверцетин і галочна кислота, що міститься в СЕА, здатні індукувати апоптоз і зменшувати поширення ракових клітин. У дослідженні, проведеному в Університеті Коменського у Словаччині, вивчали здатність КЕА інгібувати зростання клітин лейкемії. Протягом 24-годинного періоду клітини лейкемії обробляли різними концентраціями СЕА. Результати свідчать про антипроліферативну активність СЕА шляхом індукції апоптозу цих клітин [37].
Крім того, нещодавно були опубліковані результати дослідження, в якому оцінювали цитотоксичну, генотоксичну та апоптичну активність, а також вплив СЕА на зростання клітин на двох різних клітинних лініях раку товстої кишки людини (HT-29 та RKO) . СЕА був здатний впливати на клітини раку товстої кишки шляхом індукції сприятливих біологічних ефектів, таких, як порушення клітинного циклу разом зі збільшенням клітин у фазі sub-G1, поєднане з індукцією фрагментації ДНК і активацією мітохондріального шляху апоптозу та індукцією генотоксичних ефектів, ймовірно, апоптозу. Автори підсумовують, що їстівна частина артишоку була б важливим природним джерелом корисних хімічних продуктів проти колоректального раку, що важливо для розробки супутніх протипухлинних препаратів та/або комбінованих методів лікування [38].
Публікації про позитивний вплив СЕА на функцію нирок
Так було проведено дослідження нефропротекторної дії СЕА проти нефротоксичної дії гентаміцину у самців щурів. Результати довели, що ін’єкція гентаміцину індукує помітну нефротоксичність, про що свідчить значне збільшення функцій нирок, альбуміну та калію (K+), із значним зниженням рівня загального білка та натрію (Na+) у сироватці крові порівняно з групою контролю. Виявлено, що введення гентаміцину спричиняє важкі зміни тканин нирок, що проявляються атрофією клубочкового пучка, некрозом епітеліальної оболонки ниркових канальців з апоптозом канальцевого епітелію та нирковими крововиливами. Одночасне введення СЕА під час терапії гентаміцином захищало тканини нирок, про що свідчить нормалізація біохімічних показників нирок та мінімізації гістопатологічних змін. Отже, СЕА має нефропротекторну та антиоксидантну дію, яка може бути корисною при захворюванні нирок [39].
Недавнє клінічне дослідження авторів з Білорусі, які вивчали вплив препарату Хофітол на азотистий та білковий обмін у пацієнтів з ранніми стадіями хронічної хвороби нирок, виявило, що на тлі 4-тижневого вживання препарату Хофітол відмічено достовірне зниження сироваткових рівнів креатиніну та сечовини, добової протеїнурії, що свідчить про позитивний вплив СЕА на показники азотистого та білкового обміну [40].
Комплексне лікування СЕА продемонструвало м’який сечогінний та гіпоазотемічний вплив у поєднанні з рослинним препаратом з нефропротектною дією (комбінація трави золототисячника, кореня любистку, листя розмарину). Така комбінація у дітей з рецидивуючими інфекціями сечової системи на фоні частих ГРВІ, вогнищ хронічної інфекції ЛОР-органів та патології травної системи (дискінезії жовчовивідних шляхів), сприяла позитивній клінічній динаміці, поліпшенню за лабораторними критеріями радіоізотопної ренографії), у тому числі дітей з тубулоінтерстиціальними ураженнями нирок [41].
Однак і цим не обмежуються терапевтичні ефекти артишоку.
Ефекти екстракту артишоку та вагітність
Є публікації, що демонструють гравіопротекторну дію СЕА.
У 2011 році було проведено експериментальне дослідження гравіопротекторної дії Хофітолу на моделі плацентарної дисфункції, спричиненої введенням гідрохлориду серотоніну вагітним самкам щурів. Під впливом Хофітолу спостерігалося поліпшення гемореологічних властивостей крові в експериментальних тварин, яке позначалося збільшеним часом згортання крові. Відзначено також пригнічення процесів перекисного окислення ліпідів, антицитолітичну дію та відновлення ендогенної антиоксидантної системи у сироватці крові, печінці, матці та плаценті. За гравіопротекторною дією Хофітол не поступався препарату порівняння – солкосерилу [42].
Вивчення впливу екстракту артишоку на перебіг вагітності, функцію нирок, киснево-транспортну функцію крові у вагітних у різних термінах гестації, а також на внутрішньоутробний стан плода та новонароджених у жінок з ускладненим перебігом вагітності провів Л.Є. Мурашка [43]. Автор зазначає, що при блюванні вагітних після закінчення курсу лікування екстрактом артишоку у жінок у І триместрі вагітності відзначалося покращення суб’єктивного стану: припинялася нудота, покращувався апетит. У вагітних із наявністю раннього гестозу значно зменшувався ступінь його тяжкості.
Хофітол у складі комплексної терапії використовують для лікування плацентарної недостатності у вагітних високого перинатального ризику [44], у жінок із захворюваннями серцево-судинної системи [45], а також для проведення ефективної прегравідарної підготовки у жінок з гестозом тяжкого ступеня та залізодефіцитної анемією [46]. Проведено дослідження, що демонструють значний ефект при включенні Хофітолу в комплексне лікування гіперпластичних процесів в ендометрії у жінок з міомою матки [47], а також для корекції метаболічних порушень у жінок у перименопаузальному періоді [48].
Незважаючи на більш ніж сторічну історію досліджень впливу екстракту листя артишоку на органи та системи людини і донині інтерес дослідників до цього фітопрепарату не згасає. Лише за 2020-2021 роки у базі даних медичних та біологічних публікацій PubMed з’явилося 50 публікацій з вивчення ефектів СЕА.
Серед них є результати вивчення можливої токсичності екстракту листя артишоку, в якому 30 білим щурам протягом 4 тижнів вводили екстракт артишоку в дозах до 5 г на 1 кг, і виявили відсутність будь-якої токсичної дії, що дозволяє вважати цей фітопрепарат безпечним для використання людиною навіть у високих дозах (до 5 г на кг маси тіла) [49].
Дослідження модулюючого ефекту екстракту листя артишоку (Cynara scolymus L.) проти окисного стресу та експресії гена TNF-α при гострому пошкодженні печінки, викликаному інсектицидом «діазинон», у щурів не виявило значного зниження рівня лужної фосфатази, АСТ, АЛТ, TNF-α та білку карбонілу у сироватці крові, але й покращило гістопатологічні зміни печінки та печінкову діяльність печінкової каталази та супероксиддисмутази на відміну від групи щурів, яким не вводили СЕА. Це дослідження підтвердило, що СЕА має гепатопротекторний ефект і сприяє зниженню рівня окислювального стресу при гострому пошкодженні печінки, спричиненому діазиноном [50].
У січні 2021 року були опубліковані результати систематичного огляду наявних клінічних досліджень впливу СЕА на антропометричні показники. Проведено спільний аналіз 10 рандомізованих контрольованих досліджень, який показав, що вживання артишоку впливає на коло талії [51].
При застосуванні фітопрепаратів логічно віддавати перевагу тим, що мають певну гарантію якості або ще й доказову базу. При оцінюванні якості фітопрепарату слід також враховувати стандартизацію сировини.
Рослини одного виду з дикої природи або вирощені в нестандартизованих умовах негомогенні навіть у межах одного підвиду. Для створення стандартизованого екстракту має бути стандартизована сировина, тобто вміст біоактивних речовин має бути на постійному рівні та в достатній кількості. Серед таких стандартизованих екстрактів листя артишоку вигідно вирізняється фітопрепарат Хофітол (Франція). Цей фітопрепарат досить часто використовується також і в клінічних дослідженнях ефектів СЕА як джерело стандартизованого екстракту з відомим складом та вмістом, що простежується з наведених вище результатів досліджень.
Наявні результати експериментальних досліджень відзначають, що СЕА є одним із найбезпечніших фітопрепаратів, майже не має побічних ефектів у більшості суб’єктів. У ряді випадків дані експериментальної фармакології підтверджуються результатами клінічних досліджень доказової медицини. За рахунок високого вмісту поліфенольних сполук, флавоноїдів, мінералів, вітаміну С, клітковини, інуліну екстракт артишоку має виражені антиоксидантні властивості. Однак крім антиоксидантних властивостей СЕА також позитивно впливає на органи травного тракту, нирки та серцево-судинну систему.
Серед ефектів, підтверджених у клінічних дослідженнях та на моделях тварин, слід відзначити гепатопротекторний, холеретичний, детоксикаційний, пребіотичний, кардіопротективний, ліпіднижуючий, нефропротективний, канцеропревентивний, гравіопротекторний. Зазначені ефекти дозволяють використовувати стандартизований екстракт листя артишоку (лікарський засіб Хофітол, що має позитивну клінічну історію як в Україні, так і в країнах Європи) як додаток до традиційної терапії та для профілактики та лікування гастропатології, хвороб нирок, гіперхолестеринемії, кардіопатології, а також онкологічній практиці та з метою гравіопротекції.
Палій Ірина Гордіївна – Кафедра внутрішньої та сімейної медицини Вінницького національного медичного університету імені М.І. Пирогова, 21050, м. Вінниця, вул. Пирогова, 56
ORCID ID https://orcid.org/0000-0002-9874-6825
Ксенчин Олег Олександрович – Кафедра внутрішньої та сімейної медицини Вінницького національного медичного університету імені М.І. Пирогова, 21050, м. Вінниця, вул. Пирогова, 56; тел.: (097) 900-91-40.
E-mail:vinshura@gmail.com
ORCID ID https://orcid.org/0000-0001-8438-5320
