И.Г. Палий, О.А. Ксенчин Винницкий национальный медицинский университет имени М.И. Пирогова
В последнее время растет интерес врачей общей практики – семейной медицины, терапевтов, узких специалистов к использованию фитотерапии в целях профилактики и лечения различных заболеваний. Одним из классических примеров лекарственного растения с многовековой историей использования человеком является испанский артишок.
Цель исследования: анализ результатов фармакокинетических и фармакодинамических исследований стандартизированного экстракта артишока (СЭА).
Материалы и методы. Проведен обзор современной научной литературы по свойствам артишока и возможным направлениям его использования в медицинской практике.
Результаты. Опубликованные результаты экспериментальных исследований свидетельствуют, что СЭА является одним из самых безопасных фитопрепаратов, почти не имеющих побочных эффектов у большинства пациентов. В целом ряде случаев данные экспериментальной фармакологии подтверждаются результатами клинических исследований доказательной медицины. Среди эффектов, установленных на моделях животных и подтвержденных в результате проведения клинических исследований, следует отметить гепатопротекторный, холеретический, детоксикационный, пребиотический, кардиопротективный, липидоснижающий, нефропротекторный, канцеропревентивный, гравидопротективный и т.д.
Заключение. Указанные эффекты позволяют использовать стандартизированный экстракт листьев артишока (сухой водный экстракт листьев артишока полевого, имеющий положительную клиническую историю как в Украине, так и в странах Европы) как дополнение к традиционной терапии, для профилактики и лечения гастроэнтерологической патологии, болезней почек, гиперхолестеринемии и других нарушений.
Ключевые слова: фитотерапия, расстройства гепатобилиарной системы, функциональные пищеварительные расстройства, стандартизированный экстракт артишока, сухой водный экстракт листьев артишока полевого.
Лекарственные растения на протяжении тысячелетий были ценным источником лекарственных средств, много лекарств являются натуральными продуктами растительного происхождения или их производными [1].
Фитотерапия, столь высоко оцененная на протяжении многих веков, имеет большое значение и в наше время. Раньше лекарственные растения использовали из эмпирического опыта; в современных условиях фитотерапия – это научно обоснованное направление, которое базируется на изучении фармакокинетики и фармакодинамики и соответствует требованиям, предъявляемым к фармпрепаратам (качество, безопасность, отсутствие примесей и др.). Сегодня в арсенале врачей-практиков есть много средств растительного происхождения, не изготовленных дома «на скорую руку», а тех, которые прошли строгий фармакологический контроль в соответствии с международными стандартами.
В последнее время растет интерес к использованию фитотерапии с целью профилактики и лечения разных заболеваний среди врачей общей практики – семейной медицины, терапевтов, узких специалистов. Среди факторов заинтересованности фитотерапией выделяются:
Благодаря комплексу родственных организму биологически активных соединений, фитопрепараты естественнее включаются в обменные процессы организма. При этом важно отметить, что фитотерапия рассматривается как составляющая (не самостоятельная и тем более не альтернативная) часть основной фармакотерапии [2].
Все фитопрепараты можно разделить на четыре подгруппы:
Одним из классических примеров лекарственного растения с многовековой историей использования человеком является артишок испанский (лат. Cynara scolymus, синоним Cynara cardunculus var. scolymus) – вид многолетних растений рода семейства астровых. В диком виде он произрастает в Южной Европе и Северной Африке. Введен в культуру Средиземноморского региона задолго до нашей эры. Впервые описание артишока найдено в работах греческого философа Теофраста (IV век до нашей эры). Это растение было популярно у греков и римлян как лекарство, а также употреблялось в пищу как аппетайзер [4].
Дальше артишок, казалось бы, впал в забвение вплоть до XVI века нашей эры, когда зафиксировано использование лекарственного экстракта артишока для лечения проблем печени и желтухи. В традиционной европейской медицине листья артишока (а не цветочные почки, которые обычно готовили и ели как овощ) использовали как мочегонное и желчегонное средство.
В первой половине ХХ века французские ученые начали современные исследования этого традиционного лекарственного средства [5] и доказали, что листья артишока действительно стимулируют работу почек и желчного пузыря. В середине ХХ века итальянские ученые выделили соединение из листьев артишока под названием цинарин, которое, как оказалось, дублирует много эффектов артишока. Синтетические препараты цинарина применяли как лекарственное средство для стимуляции работы печени и желчного пузыря с целью снижения уровня холестерина в 50-80-х годах ХХ века, пока конкуренция со стороны новых фармацевтических препаратов не вытеснила цинарин.
Однако другие химические компоненты листьев артишока были изучены и оказались богатым источником полифенольных соединений, в которые входят не только цинарин, но и другие антиоксидантные соединения: хлорогеновая, хинная, кофейная, криогенная кислоты и др. [6–8]. Было установлено, что экстракт листьев артишока имеет низкое содержание жира и высокое содержание минералов (калия, натрия и фосфора), витамина С, клетчатки, полифенолов, флавоноидов, инулина и гидроксицинаматов – кофеилхинных кислот [9–11].
Химический состав семян артишока таков: сырой белок 21,6%, сырая клетчатка 17,1%, сырое масло 24,05% и зола 3,8% [12].
Указанные соединения обуславливают биологические эффекты экстракта листьев артишока, однако большинство положительных эффектов стандартизированных экстрактов артишока (СЭА), как считают, являются результатом высокого содержания в них именно полифенольных антиоксидантов [13].
Фармакокинетика СЭА была изучена у людей и на моделях животных. Фармакодинамические исследования свидетельствуют о желчегонном, гепатопротекторном, антиоксидантном, мягком мочегонном и гипохолестеринемическом эффектах СЭА. Исследования на моделях животных продемонстрировали значительное увеличение оттока желчи при использовании СЭА [14]. Добавление экстрактов артишока в пищу снижает потери клеточного глутатиона [15]. Экстракты артишока замедляют окисление ЛПНП дозозависимым образом: большие дозы более эффективны [16].
В 2018 году был проведен систематический обзор публикаций, касающихся антиоксидантной активности артишока. Было рассмотрено 39 статей (два исследования у людей, исследование 23 животных и 14 исследований in vitro). Результаты исследований на животных показали, что введение экстракта артишока повышает уровень супероксиддисмутазы, каталазы, глутатиона и глутатионпероксидазы в печени, а также снижает уровень малонового диальдегида в печени и плазме животных по сравнению с группой контроля. Эта публикация продемонстрировала убедительные доказательства антиоксидантной активности артишока у животных [17].
Опубликованы многочисленные результаты экспериментальных и клинических исследований, выявивших целый ряд терапевтических эффектов.
Воздействие на гепатобилиарную систему.
Гепатопротективные свойства артишока общеизвестны [18]. Для примера, изучение клинической эффективности 6-недельного курса употребления стандартизированного экстракта листьев артишока в комплексной терапии жировой болезни печени разного генеза продемонстрировали гепатопротекторные, противовоспалительные свойства препарата Хофитол (Франция), который уменьшает жировую инфильтрацию печени и явления холестаза [19].
В исследовании Скрипника И.М. с соавторами доказано нормализующее действие СЭА на детоксицирующую функцию печени у больных хроническим токсическим гепатитом, в том числе и в сочетании с хроническим холециститом, что обусловлено сочетанием мембраностабилизирующего действия на гепатоциты и нормализующим влиянием препарата на холерез и литогенные свойства желчи [20].
Проводили изучение клинической эффективности и переносимости Хофитола в дозе 400 мг 3 раза в сутки при лечении хронических гепатитов и циррозов печени у лиц старшего возраста. Показана эффективность этого препарата в лечении пожилых больных, которые страдают разными формами гепатитов, в том числе и на стадии цирроза печени. Терапия сопровождалась значительным снижением уровней триглицеридов, билирубина, АЛТ, АСТ, гамма-глутаматтранспептидазы и не оказывала влияния на уровень общего белка, альбумина и гамма-глобулина. Авторы пришли к выводу, что эффект действия препарата связан с протективным действием на клетки печени, о чем свидетельствует нормализация (или тенденция к нормализации) печеночных ферментов, а реализующим механизмом является улучшение (восстановление) энергетических систем клетки (о чем свидетельствует холеретический эффект препарата) [21].
Другие исследования продемонстрировали значительное увеличение выделения желчи, наблюдавшееся как после однократного введения СЭА, так и после многократного употребления. Желчегонный эффект СЭА был аналогичен такому у эталонного соединения – дегидрохолевой кислоты [22].
Сочетанное использования СЭА и специфической противовирусной интерферонотерапии (применяли α-2а интерфероны – Реаферон, Роферон А и α-2в интерфероны – Интрон А, Реальдерон) при лечении вирусных гепатитов А, В, С, В+С, алкогольного цирроза печени, результата вирусного гепатита, поражения печени при употреблении наркотических средств имеет синергичный потенциал. Курсовая терапия препаратом способствовала снижению горечи во рту утром, уменьшению тяжести в эпигастрии и боли в правом подреберье, явлений холестаза, размеров печени, кожного зуда, бессонницы, депрессии, нормализации аппетита, при снижении цитолитической активности (улучшение показателей уровней АлАТ, АсАТ), общего билирубина, общего холестерина. Эффект терапии стандартизированным экстрактом артишока подтверждался при сцинтиграфии печени методом эмиссионной компьютерной томографии [23].
Исследования in vitro показали, что СЭА может стимулировать секрецию желчи в печени крыс и культурах клеток печени. Считается, что уменьшение внутрипеченочной концентрации холестерина отвечает за способность экстракта лечить диспепсию [24].
Относительно возможностей применения СЭА в дезинтоксикационных целях, есть результаты экспериментального исследования, в котором у белых крыс вызывали нитритную (натрия нитрит) интоксикацию, а далее части испытуемых животных с целью коррекции вводили экстракт артишока. В результате установили, что на фоне применения экстракта артишока наблюдается тенденция к нормализации концентрации Са, Mg, оксипролина, уровня кальцийрегулирующих гормонов и соотношения щелочная фосфатаза/кислая фосфатаза [25].
Применение при функциональных нарушениях пищеварительного тракта
Интересные результаты были продемонстрированы относительно влияния СЭА на диспепсические жалобы в большом исследовании с 553 больными с заболеваниями печени или желчных путей. Среди жалоб они отметили: боль в верхней части живота, вздутие живота, запоры, отсутствие аппетита и тошнота. Пациентов лечили экстрактом листьев артишока в течение 4 недель. Через 1 неделю терапии около 70% пациентов отметили уменьшение симптомов, а через 4 недели процент был еще выше (85%) [26].
В исследовании, проведенном в Университете Рединга в Великобритании, 208 больных синдромом раздраженного кишечника (СРК) и диспепсией наблюдали в течение 2-месячного периода с назначением СЭА. Результаты продемонстрировали снижение выраженности проявлений СРК на 26,4% к концу исследования. Симптомы диспепсии уменьшились на 41% после лечения, участники отметили повышение качества жизни на 20% после лечения [27].
Применение артишока при наличии СРК свидетельствует о значительном улучшении самочувствия пациентов благодаря устранению характерного для данного заболевания «чередования запора/диареи» [28].
Кроме того, исследование in vitro показало, что инулин, содержащийся в СЭА, является мощным пробиотическим стимулятором полезной Вifidobacterium bifidum, то есть экстракт артишока является еще и в определенной степени пребиотиком [29].
Применение в педиатрической практике
Поскольку детский возраст не является противопоказанием к применению СЭА, существуют исследования, изучавшие его клиническую эффективность в комплексной терапии затяжных неонатальных желтух различной этиологии с косвенной гипербилирубинемией и риском развития синдрома холестаза. В результате Хофитол вызвал достоверное, более быстрое снижение уровня билирубина на 7–9 сутки с момента начала терапии. Полное исчезновение желтухи наблюдалось к 14 дню терапии Хофитолом [30].
СЭА оказывает влияние не только на органы пищеварительного тракта.
Еще в 30-х годах прошлого столетия ученые впервые обнаружили, что экстракт артишока благоприятно влиял на атеросклеротические отложения в артериях. Позже исследования на крысах, которым применяли диету с высоким содержанием жира, также показали, что экстракт артишока предотвращает повышение уровня холестерина в сыворотке крови и образование атеросклеротических бляшек.
Данные, полученные in vitro и у лабораторных животных, свидетельствуют, что экстракт артишока может иметь сосудорасширяющую активность и обеспечивать кардиопротекцию путем воздействия на регулирование гена эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) [31].
Целью другого недавнего исследования было — оценка влияния экстракта листьев артишока на клеточное ожирение и повреждение сердца крыс, вызванное диетой с высоким содержанием жиров (HFD). Измеряли массу тела и органов, уровень липидов в сыворотке крови, сердечные маркеры и антиоксидантные ферменты. Пероральное введение СЭА в двух дозах 200 и 400 мг/кг в течение 60 дней показало значительное снижение массы тела и органов, общего холестерина в сыворотке крови, триглицеридов, ЛДГ, АЛТ, что сопровождалось снижением уровня биомаркеров окислительного стресса и повышением уровня антиоксидантных ферментов по сравнению с группой HFD. Гистологические данные продемонстрировали кардиопротекторное действие СЭА. Эти результаты свидетельствуют о том, что СЭА оказывает антиоксидантное сердечное действие у индуцированных HFD крыс с ожирением [32].
При рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании липидного профиля при участии добровольцев, которые ежедневно принимали 1280 мг стандартизированного экстракта артишока в течение 12 недель, было установлено, что общее содержание холестерина плазмы снизилось в группе на препарате в среднем на 4,2% и увеличилось в контрольной группе в среднем на 1,9% (р=0,025) [33].
В другом исследовании 143 взрослых пациента с начальными уровнями общего холестерина >7,3 ммоль/л (>280 мг/дл) ежесуточно в течение 6 недель употребляли 1800 мг сухого артишокового экстракта или плацебо. Уменьшение общего холестерина в группе, которая принимала артишок, составляло 19% по сравнению с 8,6% в группе плацебо [34].
Исследование, проведенное при участии умеренно гиперлипидемических пациентов, показало снижение общего холестерина (261 мг/дл, плацебо – 244 мг/дл; р<0,05), увеличение артериального кровотока вследствие увеличения вазодилатации, а также снижение маркеров воспаления/тромбообразования, таких как VCAM-1 [35].
Обзор публикаций по потенциальному влиянию применения артишока на липидный профиль был проведен в 2018 году. Были оценены базы данных Cochrane, MEDLINE и Web of Science и включены статьи, опубликованные между 2000 и июнем 2018 года, только о клинических исследованиях. Обзор подтвердил, что основной потенциал введения СЭА, наблюдается на липидном профиле, связанном со снижением концентрации ЛПНП в сыворотке крови, общего содержания холестерина и триглицеридов, хотя надежных доказательств увеличения ЛПВП не установлено [36].
СЭА в онкологической практике
Благодаря большому количеству мощных антиоксидантов типа полифенола, стандартизированный экстракт артишока может способствовать профилактике и лечению рака предстательной железы, рака грудной железы и лейкемии.
Результаты исследований в этом направлении продемонстрировали, что антиоксиданты рутин, кверцетин и галочная кислота, содержащаяся в СЭА, способны индуцировать апоптоз и уменьшать распространение раковых клеток. В исследовании, проведенном в Университете Коменского в Словакии, изучали способность СЭА ингибировать рост клеток лейкемии. В течение 24-часового периода клетки лейкемии обрабатывали разными концентрациями СЭА. Результаты свидетельствуют об антипролиферативной активности СЭА путем индукции апоптоза этих клеток [37].
Кроме того, недавно были опубликованы результаты исследования, в котором оценивали цитотоксическую, генотоксическую и апоптическую активность, а также влияние СЭА на рост клеток на двух разных клеточных линиях рака толстой кишки человека (HT-29 и RKO). СЭА был способен влиять на клетки рака толстой кишки путем индукции благоприятных биологических эффектов, таких, как нарушение клеточного цикла вместе с увеличением клеток в фазе sub–G1, соединенное с индукцией фрагментации ДНК и активацией митохондриального пути апоптоза и индукцией генотоксических эффектов, вероятно, опосредованных индукцией апоптоза. Авторы подытоживают, что съедобная часть артишока была бы важным природным источником полезных химических продуктов против колоректального рака, что важно для разработки сопутствующих противоопухолевых препаратов и/или комбинированных методов лечения [38].
Публикации о положительном влиянии СЭА на функцию почек
Так, было проведено исследование нефропротекторного действия СЭА против нефротоксического действия гентамицина у самцов крыс. Результаты доказали, что инъекция гентамицина индуцирует заметную нефротоксичность, о чем свидетельствует значительное увеличение функций почек, альбумина и калия (K+), со значительным снижением уровня общего белка и натрия (Na+) в сыворотке крови по сравнению с группой контроля. Выявлено, что введение гентамицина влечет за собой тяжелые изменения тканей почек, проявляющиеся атрофией клубочкового пучка, некрозом эпителиальной оболочки почечных канальцев с апоптозом канальцевого эпителия и почечными кровоизлияниями. Одновременное введение СЭА во время терапии гентамицином защищало ткани почек, о чем свидетельствует нормализация биохимических показателей почек и минимизации гистопатологических изменений. Следовательно, СЭА имеет увеличения и антиоксидантное действие, которое может быть полезным при заболевании почек [39].
Недавнее клиническое исследование авторов из Беларуси, изучавших влияние препарата Хофитол на азотистый и белковый обмен у пациентов с ранними стадиями хронической болезни почек, обнаружило, что на фоне 4-недельного употребления препарата Хофитол отмечено достоверное снижение сывороточных уровней креатинина и мочевины, суточной протеинурии, что свидетельствует о положительном влиянии СЭА на показатели азотистого и белкового обмена [40].
Комплексное лечение СЭА продемонстрировало мягкое мочегонное и гипоазотемическое влияние в сочетании с растительным препаратом с нефропротектным действием (комбинация травы золототысячника, корня любистка, листья розмарина). Такая комбинация у детей с рецидивирующими инфекциями мочевой системы на фоне частых ОРВИ, очагов хронической инфекции ЛОР-органов и патологии пищеварительной системы (дискинезии желчевыводящих путей), способствовала положительной клинической динамике, улучшению по лабораторным критериям (улучшение выделительной и/или секреторной функций почек по данным радиоизотопной ренографии), в том числе и детей с тубулоинтерстициальными поражениями почек [41].
Однако и этим не ограничиваются терапевтические эффекты артишока.
Эффекты экстракта артишока и беременность
Есть публикации, демонстрирующие гравиопротекторное действие СЭА.
В 2011 году было проведено экспериментальное исследование гравиопротекторного действия Хофитола на модели плацентарной дисфункции, вызванной введением гидрохлорида серотонина беременным самкам крыс. Под влиянием Хофитола наблюдалось улучшение гемореологических свойств крови у экспериментальных животных, которое проявлялось у них увеличенным временем свертывания крови. Отмечено также угнетение процессов перекисного окисления липидов, антицитолитическое действие и восстановление эндогенной антиоксидантной системы в сыворотке крови, печени, матке и плаценте. По гравиопротекторному действию Хофитол не уступал препарату сравнения — солкосерилу [42].
Изучение влияния экстракта артишока на течение беременности, функцию почек, кислородно-транспортную функцию крови у беременных в разных сроках гестации, а также на внутриутробное состояние плода и новорожденных у женщин с осложненным течением беременности провел Л.Е. Мурашко [43]. Автор отмечает, что при рвоте беременных после окончания курса лечения экстрактом артишока у женщин в I триместре беременности отмечалось улучшение субъективного состояния: прекращалась тошнота, улучшался аппетит. У беременных с наличием раннего гестоза значительно уменьшалась степень его тяжести.
Хофитол в составе комплексной терапии используют для лечения плацентарной недостаточности у беременных высокого перинатального риска [44], у женщин с заболеваниями сердечно-сосудистой системы [45], а также для проведения эффективной прегравидарной подготовки у женщин с гестозом тяжелой степени и железодефицитной анемией [46]. Проведены исследования, что демонстрируют значительный эффект при включении Хофитола в комплексное лечение гиперпластичных процессов в эндометрии у женщин с миомой матки [47], а также для коррекции метаболических нарушений у женщин в перименопаузальном периоде [48].
Несмотря на более чем столетнюю историю исследований влияния экстракта листьев артишока на органы и системы человека и по сей день интерес исследователей к этому фитопрепарату не угасает. Только за 2020-2021 годы в базе данных медицинских и биологических публикаций PubMed появилось 50 публикаций по изучению эффектов СЭА.
Среди них есть результаты изучения возможной токсичности экстракта листьев артишока, в котором 30 белым крысам в течение 4 недель вводили экстракт артишока в дозах до 5 г на 1 кг, и обнаружили отсутствие какого-либо токсичного действия, позволяющего считать данный фитопрепарат безопасным для использования человеком даже в высоких дозах (до 5 г на кг массы тела) [49].
Исследование модулирующего эффекта экстракта листьев артишока (Cynara scolymus L.) против окислительного стресса и экспрессии гена TNF-α при остром повреждении печени, вызванном инсектицидом «диазинон», у крыс обнаружило, что введение СЭА способствовало не только значительному снижению уровня щелочной фосфатазы, АСТ, АЛТ, TNF-α и белка карбонила в сыворотке крови, но и улучшило гистопатологические изменения печени и печеночную деятельность печеночной каталазы и супероксиддисмутазы в отличие от группы крыс, которым не вводили СЭА. Это исследование подтвердило, что СЭА обладает гепатопротекторным эффектом и способствует снижению уровня окислительного стресса при остром повреждении печени, вызванном диазиноном [50].
В январе 2021 года были опубликованы результаты систематического обзора имеющихся клинических исследований влияния СЭА на антропометрические показатели. Был проведен совместный анализ 10 рандомизированных контролируемых исследований, который показал, что употребление артишока влияет на окружность талии [51].
При применении фитопрепаратов логично отдавать предпочтение имеющим определенную гарантию качества или еще и доказательную базу. При оценке качества фитопрепарата следует также учитывать стандартизацию сырья.
Растения одного вида из дикой природы или выращенные в нестандартизированных условиях негомогенны даже в пределах одного вида. А для создания стандартизированного экстракта необходимо стандартизированное сырье, т.е. содержание биоактивных веществ растений должно быть на постоянном уровне и в достаточном количестве. Среди таких стандартизированных экстрактов листьев артишока выгодно выделяется фитопрепарат Хофитол (Франция). Этот фитопрепарат довольно часто используется также и в клинических исследованиях эффектов СЭА как источник стандартизированного экстракта с известным составом и содержанием, которое прослеживается из вышеприведенных результатов исследований.
Имеющиеся результаты экспериментальных исследований отмечают, что СЭА является одним из самых безопасных фитопрепаратов, почти не имеет побочных эффектов у большинства субъектов. В целом ряде случаев данные экспериментальной фармакологии подтверждаются результатами клинических исследований доказательной медицины. За счет высокого содержания полифенольных соединений, флавоноидов, минералов, витамина С, клетчатки, инулина экстракт артишока обладает выраженными антиоксидантными свойствами. Однако кроме антиоксидантных свойств СЭА также положительно влияет на органы пищеварительного тракта, почки и сердечно-сосудистую систему.
Среди эффектов, подтвержденных в клинических исследованиях и на моделях животных, следует отметить гепатопротекторный, холеретический, детоксикационный, пребиотический, кардиопротективный, липидоснижающий, нефропротективный, канцеропревентивный, гравиопротективный и т.д. Указанные эффекты позволяют использовать стандартизированный экстракт листьев артишока (лекарственное средство Хофитол, имеющее положительную клиническую историю как в Украине, так и в странах Европы) как дополнение к традиционной терапии и для профилактики и лечения гастропатологии, болезней почек, гиперхолестеринемии, кардиопатологии, а также в онкологической практике и с целью гравиопротекции.
Палий Ирина Гордеевна – Кафедра внутренней и семейной медицины Винницкого национального медицинского университета имени М.И. Пирогова, 21050, г. Винница, ул. Пирогова, 56
ORCID ID https://orcid.org/0000-0002-9874-6825
Ксенчин Олег Александрович – Кафедра внутренней и семейной медицины Винницкого национального медицинского университета имени М.И. Пирогова, 21050, г. Винница, ул. Пирогова, 56; тел.: (097) 900-91-40.
E-mail:vinshura@gmail.com
ORCID ID https://orcid.org/0000-0001-8438-5320
